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1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Principales lípidos de interés clínico: Ácidos grasos, triglicéridos, colesterol, fosfolípidos

Los lípidos son un grupo de principios inmediatos muy heterogéneo desde el punto de vista molecular, pero todos ellos solubles en disolventes orgánicos y no son solubles en medio acuoso.

Los lípidos tienen importantes funciones fisiológicas, como la función estructural (formando membranas), la formación de depósitos energéticos y funciones hormonales o de señalización celular.

Ácidos grasos

 

Los ácidos grasos son ácidos orgánicos monocarboxílicos. En función del número de átomos de carbono, los ácidos grasos son de cadena corta (≤10 átomos de carbono), de cadena media (12 o 14) o de cadena larga (≥ 16). Según la presencia o no de dobles enlaces en su cadena son ácidos grasos saturados (carecen de dobles enlaces), monoinsaturados (un doble enlace) y poliinsaturados (al menos dos doble enlaces).

 

 
Los ácidos grasos se oxidan para la producción de energía y forman parte de los triglicéridos, los fosfolípidos, y el colesterol esterificado.

 

Triglicéridos (TG)

Los triglicéridos se componen de 3 ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol esterificado. Se almacenan principalmente en el citoplasma de los adipocitos formando las denominadas gotas lipídicas características del tejido adiposo. Su función principal es el almacenamiento molecular de energía.

 


1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Principales lípidos de interés clínico: Ácidos grasos, triglicéridos, colesterol, fosfolípidos

Colesterol

El colesterol es un esterano compuesto por una cabeza polar (grupo hidroxilo) y cola apolar. Por su carácter hidrofóbico, en sangre se transporta por las lipoproteínas.

Está presente en las células de los animales vertebrados, siendo un componente esencial de las membranas plasmáticas. Además es el precursor de lipoproteínas, sales biliares, hormonas (hormonas sexuales y hormonas esteroideas) y de la vitamina D.

No obstante, también es un componente de las placas ateroscleróticas y juega un importante papel en el desarrollo de las mismas.

 

Colesterol

 

Fosfolípidos

 

Los fosfolípidos son moléculas anfipáticas, que presentan en un extremo el grupo fosfato (hidrofílico) y en el otro los ácidos grasos, que interactúan con las moléculas no polares.

La función principal de los fosfolípidos es estructural (forman la bicapa lipídica de las membranas celulares). También intervienen en la señalización celular (activación enzimática y síntesis de mediadores) y en la solubilización biliar.

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Fuentes y síntesis del colesterol

Fuentes

Hay 2 vías a través de las cuales el organismo obtiene el colesterol:

  • Alrededor del 50 % se obtiene a través de la absorción intestinal, tanto de origen biliar, como de la dieta. Es el denominado colesterol exógeno.
  • Aproximadamente el otro 50 % se sintetiza en el hígado (colesterol endógeno).

Síntesis

La síntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplasmático de las células del hígado principalmente, a partir del precursor Acetil coenzima A (Acetil-CoA). En uno de los primeros pasos, la Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMG -CoA) se transforma en ácido mevalónico, en una reacción catalizada por la Hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), enzima limitante en la síntesis de colesterol.


El nivel de colesterol intracelular regula la actividad y la degradación de la HMG-CoA reductasa por un mecanismo de retroalimentación negativo: El nivel de colesterol controla la transcripción genética de las SREBPs (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins). Cuando disminuye la cantidad de colesterol presente en el retículo endoplasmático, se produce la liberación de SREBPs ancladas en el retículo endoplasmático y posterior migración al núcleo para unirse a los SER (Sterol Regulatory Element), produciéndose la inducción de la expresión de la HMG-CoA reductasa y, por tanto, el aumento de la síntesis de colesterol.

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Fuentes y síntesis del colesterol

Además, el aumento del colesterol libre en el retículo endoplasmático favorece la síntesis de la ACAT, lo que provoca la esterificación del colesterol para su almacenamiento y/o incorporación a las lipoproteínas.

Por último, la cantidad de colesterol intracelular también está regulada por la expresión de los receptores del LDL (rLDL). La disminución de colesterol intracelular favorece la expresión de rLDL y con ello la captación intracelular de colesterol hasta el nivel requerido. El aumento del colesterol intracelular producirá un efecto inverso.

HMG-CoA reductasa es la diana de las estatinas, ya que son inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Las estatinas son los fármacos hipocolesterolemiantes de primera elección. De hecho, un informe del año 2010 del Centro Nacional de Estadística para la Salud (en inglés, National Center for Health Statistics) indicaba que durante los años 2005 a 2008, el 25 % de la población estadounidense, de una edad igual o superior a 45 años utilizaba estatinas, mientras que aquéllos con edades entre 65 y 74 años, comunicó un 42 % de uso.

Reabsorción y excreción

El exceso de colesterol intracelular es “evacuado” desde tejidos periféricos hasta el hígado por medio de la vía del transporte reverso. El colesterol que no ha sido metabolizado se elimina a través de la síntesis de ácidos biliares, que se liberan en el intestino y contribuyen a la digestión de las grasas.

La gran mayoría de los ácidos biliares (97 %) se reabsorbe hacia el torrente sanguíneo, y solo el 3 % se excreta en las heces.

El hígado también secreta el exceso de colesterol libre en la bilis. Aproximadamente la mitad de este colesterol libre se reabsorbe, y la otra mitad se excreta en las heces.

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Las lipoproteínas son estructuras esféricas subcelulares desarrolladas para el transporte de lípidos insolubles en el torrente sanguíneo. Están compuestas por una cubierta polar que contiene apolipoproteínas (componente proteico), fosfolípidos y colesterol libre, que permite su circulación por la sangre, y un núcleo no polar en el que se hallan los elementos hidrofóbicos (ésteres de colesterol y triglicéridos).

Las distintas combinaciones de lípidos y de proteínas dan lugar a lipoproteínas de diferente densidad: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). El componente proteico de las lipoproteínas, la apolipoproteína, permite la formación de la propia lipoproteína y, por tanto, el transporte de los lípidos (insolubles) por el riego sanguíneo.

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Principales Clases de Lipoproteínas

Las lipoproteínas se clasifican en función de su densidad, ya que en base a este criterio pueden ser aisladas por ultracentrifugación. Este método permite la determinación de su contenido apolipoproteico y lipídico (Ver Anexo I: Determinación de lípidos).

La densidad de las diferentes lipoproteínas viene condicionada por su tamaño y por su relación lípido-proteína: la lipoproteínas menos densas son las más grandes y con mayor contenido en lípidos.

El gráfico muestra la densidad y el diámetro de las principales lipoproteínas.

 

Clase Abreviatura
Quilimicrón No existe
Remanente de quilimicrón
No existe
Lipoproteína de muy baja densidad
VLDL
Lipoproteína de densidad intermedia
IDL
Lipoproteína de baja densidad
LDL
Lipoproteína de alta densidad
HDL
Lipoproteína (a)
LP(a)


 

Clases principales de lipoproteninas

Lipoproteína Origen Proteína Lípidos principales Tamaño (nm) Densidad Apolipoproteínas
Principal Otras
Quilomicrones Intestino 1-2 % 85 % Triglicéridos
100-1.000 <0,95 B48 A-I, C's
Remanentes de quilomicrones
Deriva de los quilomicrones
3-5 % 60 % Triglicéridos
20 % Colesterol
30-80 0,95-1.006 B48E A-I, A-IV, C's
VLDL Hígado 10 %
55 % Triglicéridos
20 % Colesterol
40-50 <1.006 B100 A-I, C's
IDL Deriva de VLDL
18 %
35 % Triglicéridos
25 % Colesterol
25-30 1.006-1.019 B100E
LDL Deriva de IDL
25 %
5 % Triglicéridos
60 % Colesterol
20-25
1.019-1.063 B100
HDL Hígado, intestino
40-55 %
5 % Triglicéridos
20 % Colesterol
25 % Fosfolípido
6-10 1.063-1.210 A-I, A-II
A-IV
Lp(a) Hígado 30-50 %
5 % Triglicéridos
60 % Colesterol
25 1.051-1.082 B(100), (a)
 

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Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Quilomicrones

Los quilomicrones constituyen las partículas lipoproteicas más grandes y menos densas (d< 1,000 g/ml), con menos proporción proteica y con un gran componente lipídico, fundamentalmente de triglicéridos. El contenido proteico de los quilomicrones es la apolipoproteína apo B48.

Los quilomicrones se sintetizan en el epitelio del intestino y su función principal es aportar a los tejidos los lípidos (principlamente triglicéridos) provenientes de la ingesta: los triglicéridos después de su hidrólisis en la luz intestinal son absorbidos como ácidos grasos y reesterificados de nuevo en forma de triglicéridos para empaquetarse en forma de quilomicrones, que los transportan a los tejidos muscular y adiposo y al hígado.

Los capilares de estos tejidos contienen una gran concentración de lipoproteína lipasa (LPL), que hidroliza a los triglicéridos en ácidos grasos libres que se oxidan en las células musculares para generar energía, se almacenan en el tejido adiposo o se oxidan o usan para sintetizar VLDL en el hígado. Cuando los quilomicrones han sido procesados por la LPL reducen su tamaño por la pérdida de triglicéridos, convirtiéndose en remanentes de quilomicrón, que son transportados al hígado para su mayor procesamiento.

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Los quilomicrones no se han relacionado con el desarrollo de enfermedad cardiovascular, pero sus remanentes tienen valor aterogénico.

Los quilomicrones y los remanentes de quilomicrones aparecen en el plasma después de la ingesta, pero normalmente son rápidamente metabolizados por el hígado.

Todas las lipoproteínas que contienen apo B se consideran aterogénicas.

El síndrome quilomicronémico familiar es una afección hereditaria rara en la que los niveles de quilomicrones son elevados. Está causada por mutaciones en el gen de la lipoproteína lipasa (LPL), una de las enzimas que metaboliza los triglicéridos en los quilomicrones. Una deficiencia genética de la LPL conduce al síndrome quilomicronémico, más frecuentemente detectado durante la infancia. Estos pacientes pueden presentar niveles muy altos de triglicéridos, lo que pone de manifiesto el papel de los quilomicrones en el transporte de los mismos. De hecho, el síndrome quilomicronémico se debe sospechar en aquellas personas con un nivel de triglicéridos superior a 1.000 mg/dl. Se han observado niveles de triglicéridos de 10.000 mg/dl en pacientes con esta enfermedad. Los niveles de triglicéridos marcan el tratamiento que requiere esta población.

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Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

Las VLDL son también partículas grandes y poco densas (d<1,006 g/dl), muy ricas en triglicéridos. Su principal apoproteína es la apolipoproteína B100, que se sintetiza en el hígado de forma constante siendo controlada su formación por mecanismos postraduccionales. Se requiere un aporte adecuado de lípidos para el ensamblaje de las partículas de VLDL. Si no existe el nivel de lípidos adecuado, la apo B100 se degrada, reduciéndose el ensamblaje y la secreción de las VLDL.

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Las VLDL se sintetizan a partir de los ácidos grasos libres formados en el catabolismo de los quilomicrones en el hígado o a partir de la producción endógena de triglicéridos mediante lipogénesis.

Su función es la de transportar los triglicéridos, desde el hígado hasta el tejido adiposo y el músculo, para su almacenamiento o para la producción de energía: los triglicéridos de las VLDL experimentan hidrólisis por la LPL, proporcionando ácidos grasos al tejido muscular y adiposo. De esta manera, las VLDL son clave en la vía endógena del transporte de lípidos.

Cuando las VLDL han sido procesadas por la LPL, estas se convierten en IDL, que posteriormente se transformarán en LDL, gracias a la acción enzimática de la lipasa hepática; o bien se incorporan al hígado vía receptor LDL.

Las VLDL se consideran aterogénicas (especialmente las de mayor tamaño y mayor contenido en triglicéridos) al igual que las IDL.

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Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)

Las IDL son un grupo minoritario de lipoproteínas con una composición apolipoproteica similar a las VLDL, siendo más pequeñas y densas (1,006 < d < 1,019). Presentan una menor proporción relativa de triglicéridos respecto a colesterol, debido a su origen mayoritario como producto de la lipólisis de las VLDL. No obstante, las IDL contienen una mayor proporción de colesterol en comparación con las VLDL.

Se estima que aproximadamente la mitad de partículas IDL son capturadas a nivel hepático por los receptores LDL que también reconocen apo E, mientras que la otra mitad se transforman en el plasma en LDL por la acción de la lipasa hepática.

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Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Cuando los triglicéridos en las VLDL y en las IDL son transportados al tejido, estas partículas se transforman en otras partículas más pequeñas y más densas que están enriquecidas con colesterol.

Se consideran a las partículas IDL aterogénicas, al contener apo B100.

En una situación pospandrial o en algunas situaciones patológicas pueden producirse y acumularse partículas de IDL.

La disbetalipoproteinemia familiar se produce por la acumulación de IDL, debida en parte a la presencia de variantes genéticas específicas de la apo E (genotipo apo E2/E2) que parecen tener una menor afinidad por los receptores específicos de la apo E hepáticos.


 

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Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Las LDL (1,019 g/ml < d <1,063 g/ml), generadas a partir de las IDL, se caracterizan por su contenido en apo B100 y tienen como componente lipídico mayoritario los ésteres de colesterol. La función de las LDL es el transporte y entrega de colesterol a las células de tejidos periféricos e hígado.

Las LDL son reconocidas por los receptores de LDL (rLDL) situados en la membrana plasmática celular, en hoyos revestidos de clatrina. Los rLDL, cada aproximadamente 5 minutos, experimentan endocitosis, se haya unido LDL o no, y son transportados hacia el citoplasma en forma de endosomas. En el caso de que contengan LDL unidas al receptor, el contenido proteico y lipídico de las mismas es hidrolizado hasta formar aminoácidos y colesterol no esterificado.

El rLDL, una vez completado su ciclo celular, puede ser degradado o bien reciclado para volver a comenzar el ciclo. La PCSK9 condiciona la degradación de los rLDL.

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Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Las LDL son altamente aterogénicas, especialmente el fenotipo B, de pequeño tamaño y gran densidad, que contienen mayor concentración de ésteres de colesterol.

Los niveles altos de LDL están asociados con un mayor riesgo cardiovascular. Las partículas LDL pueden ser más susceptibles a una modificación oxidativa y ser, por tanto, más tóxicas para el endotelio vascular. Una secuencia de eventos inflamatorios e inmunológicos en la pared arterial contribuyen al desarrollo de lesiones ateroscleróticas. Estas lesiones pueden producir una oclusión en el flujo de la arteria coronaria, que puede dar lugar a presentaciones clínicas como la cardiopatía isquémica.

El colesterol en las partículas LDL, (c-LDL), se determina de manera rutinaria en la práctica clínica de forma indirecta mediante la fórmula de Friedewald : c-LDL= Colesterol total – c-HDL – triglicéridos/5 (2,21 en sistema internacional). Este valor se utiliza de forma habitual para la toma de decisiones clínicas.

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Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Lipoproteínas de alta densidad (HDL)

Las HDL (1,063 g/ml < d < 1,21 g/ml), presentan contenido proteico de apo A1 y componente lipídico principal los ésteres de colesterol. Su síntesis depende del catabolismo de quilomicrones y VLDL y de la síntesis de apo A1, y se produce en el hígado y el intestino.

La función principal de las HDL es el transporte reverso de colesterol, es decir, capturan el colesterol y lo transportan al hígado para su excreción. El transporte reverso llevado a cabo por las HDL depende en buena parte de su contenido en apo A1, que facilita la salida del exceso de fosfolípidos y colesterol intracelular de los tejidos periféricos, en un proceso denominado eflujo. El colesterol HDL obtenido del eflujo celular pasará a ser esterificado gracias a la actividad enzimática de la LCAT.

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Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Las HDL presentan otras funciones, como la inhibición de la modificación oxidativa de las LDL o su capacidad antiinflamatoria y antitrombótica, que parecen también relevantes.

La evidencia procedente de datos epidemiológicos, ha identificado a las HDL como antiaterogénicas, es decir, los niveles altos se asocian a un bajo riesgo cardiovascular y viceversa.

Los niveles bajos de c-HDL se correlacionan con el desarrollo de enfermedad de las arterias coronarias (EAC) por ello se identifica como un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad de las arterias coronarias (EAC) y de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA). Por esta razón, el c-HDL se determina de forma rutinaria en la práctica clínica.
Dado que el tratamiento farmacológico de los niveles bajos de HDL no se ha asociado a una disminución del riesgo cardiovascular, las concentraciones de c-HDL son de utilidad solamente para valorar el riesgo cardiovascular y calcular las concentraciones de colesterol LDL mediante la fórmula de Friedewald.

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Estructura, función y clasificación de las lipoproteínas: principales apoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoprotéico

Lipoproteína (a)

La lipoproteína (a) (Lp(a)) está formada por una partícula de LDL en la que la apo B100 está unida de forma no covalente, por puente disulfuro a una molécula de apolipoproteína a. Aún no se conoce en profundidad la función de la Lp(a).

Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre los niveles de Lp(a) y el riesgo de enfermedad coronaria, tanto más potente cuando coexisten otros factores de riesgo. Los niveles altos de Lp(a) se asocian con un mayor riesgo de infarto de miocardio. Por esta razón, se pueden determinar los niveles de Lp(a) para valorar el riesgo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA).

De acuerdo con el consenso de 2010 de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS, por sus siglas en inglés), existe una asociación robusta y específica entre los niveles elevados de Lp(a) y un aumento del riesgo cardiovascular o de la enfermedad coronaria. Por lo tanto, la EAS recomienda el seguimiento de la Lp(a) en aquellos pacientes con riesgo cardiovascular o enfermedad coronaria de moderado a elevado. Además recomienda un valor deseable de Lp(a) de 50 mg/dl como una función de riesgo cardiovascular global.

Lipoproteína

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Apolipoproteínas

Principales Apolipoproteínas

Las diferentes clases de lipoproteínas pueden contener diferentes apolipoproteínas.

 

Apolipoproteína Abreviatura Clases
Apolipoproteína B Apo B Quilomicrones, remanentes de quilomicrones, VLDL, IDL, LDL
Apolipoproteína A Apo A HDL
Apolipoproteína C Apo C Quilomicrones, VLDL
Apolipoproteína E Apo E Remanentes de quilomicrones, IDL
Apolipoproteína (a) Apo (a) Lp (a)

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Apolipoproteínas: Estructura, Función ...

Las apoproteínas son los componentes proteicos de las lipoproteínas. Son proteínas anfipáticas que se asocian débilmente con las partículas lipoproteicas. Estas tienen residuos hidrófilos e hidrófobos situados en lados opuestos de la estructura; la parte hidrófila interacciona con el medio acuoso y con la cabeza polar de los fosfolípidos de la lipoproteína y la hidrófoba se orienta hacia el núcleo no polar de la lipoproteína.

Funcionan como la proteína estructural de las lipoproteínas, alrededor de la cual los lípidos se agregan, y sirven como ligandos para receptores celulares y como cofactores de enzimas implicadas en el metabolismo de las propias lipoproteínas.

Principales Apolipoproteínas
Apolipoproteína Origen Lipoproteína predominante
Tamaño (peso molecular en kd)
Funciones
Apo A-I
Hígado, intestino
HDL ~29 Proteína estructural en HDL; Cofactor para LCAT; Transporte reverso de colesterol; ligando para ABCA1 Y SRB1
Apo A-II
Hígado HDL ~17 Inhibe la unión de apo E a los receptores; activa la lipasa hepática: inhibe LCAT
Apo A-IV
Intestino HDL ~45 Activador de LCAT; secreción de lípidos desde el intestino
Apo  B100
Hígado VLDL, LDL
~500 Proteína estructural en VLDL y LDL; ligando para receptor LDL
Apo B48
Intestino Quilomicrones
~200 Proteína estructural (quilomicrones)
Apo C-I
Hígado VLDL 6.6 Modula la unión de remanentes a los receptores; activador de LCAT
Apo C-II
Hígado Quilomicrones, VLDL
8.9 Cofactor para LPL
Apo C-III
Hígado Quilomicrones, VLDL
8.8 Modula la unión de remanentes a los receptores; activador de LPL
Apo E
Hígado, cerebro, piel testículos, bazo
Remanentes de quilomicrones, IDL
~34 Ligando para receptor de LDL; ligando para receptor de remanente; transporte reverso de colesterol (HDL con apo E)
Apo (a)
Hígado Lp(a) ~400-800 Modula la trombosis/fibrinolisis
Abreviaturas: ABCA1: ATP vinculante cassette transportista A1: LCAT: Lecitina colesterol acetiltransferasa; LPL: lipoproteína lipasa; SR-BI: receptor scavenger clase B tipo 1

 

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Apolipoproteínas: Estructura, Función ...

Apo B y Apo A

La apolipoproteína A1 es la principal apolipoproteína en la HDL, asociada con una reducción del riesgo CV.

En el caso de la apolipoproteína B (Apo B), ésta se encuentra principalmente en las lipoproteínas aterogénicas, incluidas las VLDL, IDL y LDL.

Apo B existe en 2 formas, apo B100 y apo B48, las cuales derivan del mismo gen, pero difieren en la longitud de la molécula, siendo la apo B48 un 48 % de la apo B100.

La apo B100 se encuentra en las VLDL, IDL y en las LDL, mientras que la apo B48 se encuentra en los quilomicrones y en los remanentes de quilomicrones. La apo B100 actúa como la proteína estructural en las VLDL, IDL y LDL y actúa como ligando del receptor de LDL.

El colesterol presente en las lipoproteínas que contienen apo B100 se considera el origen de la aterosclerosis, y por tanto contribuye al desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Las concentraciones plasmáticas de las apo B se pueden medir para valorar el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Debido a que cada partícula de lipoproteína contiene una sola molécula de apo B, la concentración de apo B se considera un indicador directo de la cantidad de partículas de lipoproteínas aterogénicas potenciales. Algunos estudios sugieren que es un mejor predictor del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica que el c-LDL.
Las guías europeas de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Arteriosclerosis (ESC/EAS, por sus siglas en inglés) recomiendan el análisis de la apo B y de la relación apo B/apo A1 como uso alternativo a la evaluación del colesterol total, triglicéridos, c-HDL y c-LDL calculados con la fórmula de Friedewald, ya que su evaluación se considera como al menos un buen marcador del riesgo cardiovascular, comparado con los parámetros lipídicos tradicionales.

Algunas mutaciones en el gen APOB, que codifica para la proteína de la apolipoproteína B, conduce a una forma de hipercolesterolemia familiar, una enfermedad genética hereditaria que se caracteriza por un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol.

1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

Apolipoproteínas: Estructura, Función ...

Apo C’s y Apo E

Las partículas de VLDL y los quilomicrones adquieren apolipoproteínas que circulan en el plasma, entre ellas, las apo C y las apo E. La apo CII y la apo CIII modulan la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL), que metaboliza los triglicéridos de las VLDL y los quilomicrones en tejidos periféricos, músculo estriado y tejido adiposo. La apo CII activa la LPL y la apo CIII la inhibe.

La apo E está en las VLDL, quilomicrones, IDL y remanentes de quilomicrones. Su función principal es la de actuar como ligando en los 2 receptores que están implicados en el aclaramiento de las lipoproteínas del plasma:

 

  • Receptor de la lipoproteína de baja densidad (RLDL).
  • Proteína relacionada con el RLDL (LRP1).
La apo E es la principal responsable del aclaramiento de los quilomicrones y remanentes de quilomicrones después de la ingesta y del aclaramiento de las partículas VLDL e IDL.

 


     

    Existen tres formas polimórficas de apo E denominadas apo E2, con menor afinidad por los receptores; E3, la forma normal; E4, con mayor afinidad por los receptores.

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte exógena y endógena y transporte reverso

    Existen 3 vías para el transporte de los lípidos:

    • Vía exógena.
    • Vía endógena.
    • Transporte reverso del colesterol.

    El metabolismo lipoproteico se puede dividir en la vía exógena (obtención de lípidos a través de la dieta), la vía endógena (a partir de la síntesis en el hígado) y el transporte reverso del colesterol por el cual el colesterol se elimina de los tejidos y es devuelto al hígado.

    Metabolismo lipoproteico

     

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte exógena y endógena y transporte reverso

    Vía Exógena

    La vía exógena implica el transporte de los lípidos de la dieta absorbidos en el tracto gastrointestinal.

    Vía Exógena

    • Los lípidos absorbidos en el intestino se ensamblan con las apo B48 para formar quilomicrones en las células epitaliales del intestino.
    • Los quilomicrones circulan a través del sistema linfático intestinal y a continuación en el flujo sanguíneo. Los triglicéridos de los quilomicrones son hidrolizados por la LPL del endotelio vascular del tejido adiposo y muscular, liberando ácidos grasos para su almacenamiento en el tejido adiposo o para la producción de energía.

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte exógena y endógena y transporte reverso

     

    • A medida que se metabolizan, los quilomicrones se transforman gradualmente en remanentes de quilomicrones, más pequeños y más densos. Adquieren, a su vez, desde las HDL, apo CII (activador de la LPL) y apo E (imprescindible para la unión a receptores hepáticos).
    • Estas partículas son retiradas de la circulación por el hígado, utilizando los receptores LRP1.
    • Si bien los quilomicrones son aclarados rápidamente por el hígado (30 minutos), una alteración que prolongue el tiempo de residencia plasmática de los mismos puede permitir que infiltren la pared arterial y sean captados por los macrófagos, por lo que se cree que son aterogénicos.

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte exógena y endógena y transporte reverso

    Vía Endógena

    La vía endógena implica el transporte de los lípidos del hígado a los tejidos periféricos.

    Vía Endógena

    • Los lípidos - fundamentalmente los triglicéridos - se sintetizan en el hígado a partir de precursores, se ensamblan con la apo B100 para formar partículas de VLDL y son secretadas al torrente sanguíneo.
    • Los triglicéridos de las partículas de VLDL circulantes son metabolizados por la LPL en la superficie endotelial, se liberan ácidos grasos que son absorbidos por las células musculares para la producción de energía y por células adiposas para su almacenamiento.
    • Además las VLDL intercambian con las HDL apo CI y apo CII (activador de la LPL) , apo CIII (inhibidor de la LPL)  y apo E (modula la unión de las VLDL con los receptores celulares).

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte exógena y endógena y transporte reverso

     

    • Una vez que han sido procesadas por la LPL, se transforman en IDL. La mitad de las partículas de VLDL remanentes son captadas por los receptores LDL y la otra mitad se transforma en LDL a través de la acción de lipasa hepática. Todas estas lipoproteínas contienen apo B100.
    • Las LDL circulantes  son ricas en colesterol (en forma de ésteres de colesterol), que liberan a los tejidos, incluyendo los macrófagos de las paredes de las arterias. Las LDL son las principales portadoras de colesterol.
    • Las LDL finalmente son aclaradas del torrente circulatorio a través del hígado. El aclaramiento de LDL implica la interacción de la partícula de LDL con el receptor de la LDL en la superficie de las células hepáticas.

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte exógena y endógena y transporte reverso

    Transporte Reverso del Colesterol

    Durante el transporte reverso del colesterol, éste es transportado desde los tejidos periféricos hacia el hígado para su excreción. Las lipoproteínas encargadas de este proceso son las HDL, en un proceso bastante complejo.

    Transporte Reverso del Colesterol
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    • El transporte reverso del colesterol comienza con la síntesis de la apo A1 en el hígado e intestino.
    • La apo A1, junto a los fosfolípidos, adquieren el colesterol de las células de los tejidos para formar una partícula HDL naciente. Estas partículas HDL nacientes también extraen el colesterol de las membranas celulares, incluyendo los macrófagos en lesiones ateroscleróticas.
    • El colesterol de las partículas de HDL se transforma en ésteres de colesterol gracias a una enzima plasmática, lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT).

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte exógena y endógena y transporte reverso

    • La partícula de HDL adquiere lípidos y apolipoproteínas a medida que circula, sufriendo una maduración compleja hacia diferentes formas, llamadas HDL3 y HDL2.
    • HDL también puede transferir el colesterol en forma de ésteres de colesterol a VLDL, IDL y LDL a cambio de los triglicéridos. Este intercambio está mediado por una enzima denominada proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) y permite que el colesterol sea vehiculizado de nuevo por partículas aterógenas.
    • Las HDL transportan el colesterol de nuevo al hígado para su eliminación por el tracto gastrointestinal.
    La HDL recoge el exceso de colesterol de los tejidos, experimenta un metabolismo complejo que implica LCAT y CETP, y transporta el colesterol al hígado para su eliminación.

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Los receptores de LDL (rLDL) son proteínas de superficie celular, a través de la cual las partículas de LDL entran en la célula.

    Las partículas de LDL son internalizadas por las células hepáticas y por otros tipos de células en el organismo, a través de del rLDL.

     

     

    Las mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL, causan una forma hereditaria de enfermedad caracterizada por niveles altos de colesterol, llamada hipercolesterolemia familiar. Las mutaciones pueden reducir el número de receptores o pueden interferir en la función del receptor. El resultado es que las células hepáticas no pueden captar la mayor parte de las partículas de LDL circulantes, y los niveles plasmáticos de c-LDL se elevan. Los individuos con 1 copia del gen mutado desarrollan una enfermedad llamada hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH, en inglés), y los individuos con 2 copias presentan la llamada hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH, en inglés).
    Como veremos más adelante en este módulo, los niveles de c-LDL en pacientes con HeFH alcanzan valores de 200-500 mg/dl y en los pacientes con HoFH, los niveles de c-LDL pueden llegar a 500-1.200 mg/dl.

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Regulación de la Síntesis de Receptores de LDL mediada por la  Proteína de Unión al Elemento Regulador del Esterol

    El número de receptores de LDL en la superficie celular está regulado en base a la necesidad de colesterol de la célula. Cuando el nivel de colesterol intracelular es bajo, la producción de receptores de LDL aumenta.

    De la misma manera, la acumulación de colesterol inhibe la formación de nuevos rLDL y promueve la esterificación del colesterol libre y su almacenamiento en células.

    Los sensores intracelulares de la concentración de colesterol son los factores de transcripción denominados proteínas de Unión al Elemento Regulador del Esterol (SREBPs). Éstas se activan según la necesidad de producción de rLDL En las células con niveles muy bajos de colesterol, las SREBPs  (en concreto, SREBP2) se escinden para liberar un fragmento soluble. Este fragmento se une al ADN de la célula y activa el gen que codifica para los receptores de LDL, lo que conduce a la producción de receptores de LDL. También activa el gen que codifica para la HMG -CoA reductasa y el resto de las enzimas que intervienen en la síntesis de colesterol endógeno.

    Una vez que el LDL es captado por la célula, el colesterol de la LDL inhibe la acción de las SREBPs.

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Captación de LDL mediante el Receptor de LDL

    Las células hepáticas captan las partículas LDL a través de endocitosis mediada por el rLDL.

    • En primer lugar, la partícula de LDL se une a la del receptor de LDL en la superficie celular.
    • A continuación, la sección de la membrana celular que contiene el complejo  LDL/rLDL se invagina, creando una vesícula revestida de clatrina, proteína que forma una capa poliédrica rodeando la vesícula para transportar el complejo  LDL/rLDL en el interior celular.
    • La vesícula revestida de clatrina se une a un lisosoma, donde se produce la acción  enzimática necesaria para la digestión de LDL, liberando los lípidos dentro de ella.
    Captación de LDL mediante el Receptor de LDL

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Reciclaje del Receptor de LDL

    Cuando el complejo  LDL/ rLDL entra en el lisosoma, el receptor de LDL se separa de la LDL y regresa a la superficie celular. De esta manera, el receptor de LDL es reciclado. Durante su tiempo de vida de 20 horas, el receptor de LDL hace alrededor de unos cien viajes dentro y fuera de la célula (aproximadamente un viaje cada 10 minutos).

     

    Reciclaje del Receptor de LDL

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Proproteína Convertasa de Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9)

    PCSK9 es un miembro de la familia de proproteínas convertasas, que incluye 9 tipos diferentes de proteasas humanas. Las proteasas son enzimas que degradan otras proteínas, este proceso es la proteólisis. PCSK9 es responsable de degradar el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (rLDL).

    La PCSK9 se sintetiza principalmente en el hígado, desde dónde es secretada. Existen menores niveles de expresión de la PCSK9 en el intestino, riñón y cerebro.

    Proproteína Convertasa de Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9)

     


     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Síntesis de PCSK9

    La PCSK9 se sintetiza en las células hepáticas como un zimógeno o precursor enzimático inactivo. La proteína precursora tiene 3 dominios - un prodominio, un dominio catalítico y un dominio C -terminal.

    La Pro-PCSk9 se sintetiza en el retículo endoplasmático al igual que el precursor del rLDL. La unión del pro-PCSK9 con el rLDL provoca el transporte del rLDL al aparato de Golgi, dónde adquiere los residuos de carbohidratos (rLDL maduro). Dentro del aparato de Golgi el Pro PCSK9 produce una escisión autocatalitica, que separa el prodominio de los demás. La unión del pro PCSK9 a la forma precursora del rLDL promueve la escisión autocatalítica del PCSK9.

    Después de la autoescisión, el prodominio permanece fuertemente asociado con un enlace no covalente al dominio catalítico, bloqueando así su actividad catalítica. El prodominio unido experimenta una segunda escisión para libera esta inhibición.

    Después de la autoescisión la proteína madura es secretada desde el hígado al plasma.

    Síntesis de PCSK9

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Papel de PCSK9 en la Degradación de los Receptores de LDL

    Además de actuar como chaperona en el transporte del precursor del rLDL desde el retículo endoplasmático, la PCSK9 intracelular juega un importante papel en la degradación de los rLDL a través de dos vías:

    • En la vía intracelular, la PCSK9 naciente regula la expresión de los rLDL maduros, induciendo la degradación intracelular de los mismos, previa a su transporte a la superficie celular
    Si no se degradan intracelularmente, los rLDL maduros son transportados a la membrana celular, donde permanecerán en fosos revestidos de clatrina hasta que se produzca la endocitosis de la vesícula de clatrina. El cambio de Ph en el interior de la vesícula permite la disociación del rLDL con su ligando, que será degradado en el lisosoma, mientras el rLDL se recicla.
    • En la vía extracelular, el papel principal de la PCSK9 extracelular, una vez secretada, es regular el número de rLDL de la superficie celular.

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    PCSK9 viaja por el torrente sanguíneo hasta interaccionar con los rLDL. El dominio catalítico se une a una parte específica de rLDL, llamada el dominio factor (A) de crecimiento epidérmico (EGFA, en inglés). El complejo PCSK9-rLDL se internaliza a través de vesículas revestidas de clatrina y de allí es transferido al endosoma. Debido al Ph ácido del endosoma/lisosoma, se produce una interacción adicional entre el rLDL y el dominio C-terminal de PCSK9. Como consecuencia de esta unión, el rLDL fracasa en adoptar la conformación cerrada que se requiere para el reciclaje del rLDL, permaneciendo en conformación abierta. 

    La configuración abierta del rLDL en el endosoma inhibe el reciclaje normal del rLDL a la membrana plasmática, y en su lugar, el rLDL es dirigido a los lisosomas para ser degradado.

    El efecto neto es el siguiente: PCSK9 se une a los receptores de LDL y promueve su degradación después de su endocitosis. Este hecho reduce el número de receptores de LDL en la superficie celular.

     

    Papel de PCSK9

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Regulación de la Producción de PCSK9

    Existen numerosos factores de transcripción y cofactores que regulan la expresión genética de la PCSK9:

    La producción tanto de PCSK9 como del receptor de LDL está regulada por SREBP2  (Sterol Regulatory Element Binding Protein).

    Cuando los niveles intracelulares de colesterol son bajos, SREBP2 activa, al mismo tiempo, la expresión tanto de rLDL como de PCSK9. El aumento de receptor de LDL facilita la captación de colesterol por la célula. El PCSK9 contraregula la expresión del rLDL dado que, el incremento de PCSK9 conduce a la degradación del receptor de LDL.

    La dieta baja en colesterol suprime potencialmente la expresión del SREBP2. Así, los niveles de PCSK9 disminuyen en ayunas y aumentan después de la ingesta.

    Regulación de la producción de PCSK9

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Metabolismo celular del colesterol: El receptor LDL. Regulación de la síntesis y función. Relación con PCSK9: introducción, síntesis y papel en la degradación de receptores LDL.

    Por otro lado, la expresión de SREBP1c vía mTOR (mammalian target of rapamycin) en los hepatocitos aumenta mediada por la activación de los receptores de la insulina, resultando en un aumento de la expresión del PCSK9.

    Además, el PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor) reduce la actividad promotora de PCSK9, atenuando de este modo su expresión, mientras que al mismo tiempo PPARα aumenta la expresión de furina/PC5/6 conduciendo al  aumento de la escisión del PCSK9.

    La secreción por parte de los hepatocitos del PCSK9 también puede ser atenuada por la anexina A2.

    Secreción por parte de los hepatocitos

     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    PCSK9 y estatinas

    Las estatinas inducen la actividad de SREBP2 a través de la inhibición de la HMG-CoA  reductasa (enzima limitante en la síntesis del colesterol) que a su vez aumenta la expresión de rLDL y la eliminación de c-LDL plasmático.

    Sin embargo, en estas condiciones se produce un aumento de la expresión de PCSK9, al reducir las concentraciones intracelulares de colesterol y, por tanto, aumentar los rLDL. Este efecto podría atenuar la eficacia de las estatinas, al promover la degradación de los rLDL. Esta hipótesis se ha podido confirmar en el modelo murino.

    Con respecto a los ratones normales, en los ratones “knock-out”, que carecen de PCSK9, el tratamiento con estatinas produce una respuesta exagerada en los niveles de rLDL y se intensifica el aclaramiento de LDL del plasma.

     

    PCSK9 y estatinas

     

    Estos hallazgos sugieren que la adición de un inhibidor de PCSK9 a la terapia con estatinas puede conducir a una reducción adicional sinérgica de cLDL.

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Alteraciones genéticas de PCSK9 involucradas en el metabolismo de lipoproteínas

    Se han descrito dos tipos de mutaciones en el gen PCSK9 :

    • Mutaciones de ganancia de función, que están asociadas con el aumento de la función de PCSK9. Las mutaciones de ganancia de función se han relacionado con la reducción de la escisión debido a la furina del PCSK9.
    • Mutaciones de pérdida de función, que están asociadas con una disminución de la función de PCSK9. Estas mutaciones se han relacionado con la falta de fosforilación de PCSK9 y el consecuente aumento de la proteólisis.

     


     

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Alteraciones genéticas de PCSK9 involucradas en el metabolismo de lipoproteínas

    Mutaciones de Ganancia de Función

    Las mutaciones de ganancia de función (GoF, en inglés) producen un aumento de la función de PCSK9. Estas mutaciones producen un aumento en la degradación lisosomal de los receptores de LDL, que provocan una disminución en el número de receptores de LDL en la superficie celular al impedirse su reciclaje y, por tanto, una disminución en el aclaramiento de c-LDL en el plasma, que provoca el  aumento en los niveles plasmáticos de cLDL.

    Ciertas mutaciones de GoF en PCSK9 son, incluso, una causa rara de la hipercolesterolemia familiar.

    • Las mutaciones de GoF en PCSK9 se encontraron por primera vez en 2003 en familias francesas con hipercolesterolemia y alto nivel de c-LDL.
    • Por lo general, los pacientes con mutaciones de GoF en PCSK9 presentan una forma de hipercolesterolemia familiar con altos niveles de c-LDL, aterosclerosis prematura, enfermedad de la arteria coronaria y otras complicaciones CV.
    • Se han hallado más de 20 mutaciones de este tipo.

    La relación que existe entre mutaciones de ganancia de función y la hipercolesterolemia, sugiere que el aumento de la función de PCSK9 tiende a incrementar los niveles séricos de c-LDL.

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Alteraciones genéticas de PCSK9 involucradas en el metabolismo de lipoproteínas

    Mutaciones de Pérdida de Función

    Las mutaciones de pérdida de función (LoF, en inglés) producen una disminución de la función de PCSK9. Estas causan una disminución en la degradación lisosomal de los receptores de LDL que, al no estar unidos con PCSK9 son reciclados y devueltos a la superficie celular, por lo tanto, se produce un incremento en el número de receptores de LDL de la superficie celular que provoca el aumento del aclaramiento plasmático de c-LDL y por tanto, una disminución de los niveles plasmáticos de c-LDL.

    Las mutaciones LoF en PCSK9 son una causa poco frecuente de hipocolesterolemia y de bajos niveles de c-LDL:

    • Las mutaciones LoF en PCSK9 se detectaron por primera vez en el año 2005 (Dallas Heart Study) en personas afroamericanas con bajos niveles de c-LDL.
    • En el estudio ARIC, las mutaciones LoF en PCSK9 se han asociado con niveles plasmáticos bajos de c-LDL y con una disminución del riesgo de enfermedad coronaria.
    • Se han hallado más de 20 mutaciones.

    1.1 Metabolismo de las lipoproteínas

    Alteraciones genéticas de PCSK9 involucradas en el metabolismo de lipoproteínas

    Adicionalmente, los individuos que son heterocigotos para estas mutaciones tienen niveles bajos de c-LDL y, generalmente, parecen estar sanos y tener una vida normal. Se ha identificado un individuo heterocigoto compuesto con 2 mutaciones diferentes del gen PCSK9, una en cada alelo; este individuo tiene niveles muy bajos de c-LDL (14 mg/ dl) y realiza una vida absolutamente sana y normal.

    La existencia de mutaciones de pérdida de función y el hecho de que los individuos con estas mutaciones presentan una menor tasa de eventos cardiovasculares unida a una disminución del c-LDL sin efecto aparente en la salud, respalda el concepto de utilizar la inhibición farmacológica de PCSK9 para reducir los niveles plasmáticos de c-LDL.

     


     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Definición y clasificación terapéutica de las dislipemias. Primarias y secundarias.

    La dislipemia se define como una alteración del metabolismo de los lípidos. Las alteraciones cuantitativas son las mejor conocidas, con una mayor evidencia disponible de su asociación con el riesgo cardiovascular. No obstante, cada vez hay una mayor evidencia de la existencia de alteraciones en la composición relativa de las partículas lipoproteicas o acumulación de ciertas subclases de lipoproteínas, aún en concentraciones de lípidos consideradas dentro de la normalidad. Casos como el predominio de LDL peqeñas y densas, de Lp (a) o de apo B pueden tener trascendencia clínica en cuanto a enfermedad vascular.

    Desde el punto de vista etiopatogénico, existen dislipemias primarias y secundarias, siendo éstas últimas aquéllas en las que la alteración lipídica no se debe a la presencia de alteraciones propias del metabolismo lipídico. No obstante, ha de tenerse en cuenta que la coexistencia de ambos tipos es común.

    La clasificación terapéutica básica de las dislipemias es la siguiente:

    Dislipemia = Alteraciones en las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre
    Hipercolesterolemia
    Niveles elevados de colesterol total (y puede referirse específicamente a los niveles elevados de cLDL)
    Hipertrigliceridemia
    Niveles plasmáticos elevados de triglicéridos (TG)
    Bajo cHDL
    Bajos niveles anormales de cHDL
    Hiperlipidemia combinada
    Incremento de los niveles de cLDL y TG (frecuentemente con bajos niveles de cHDL)

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Definición y clasificación terapéutica de las dislipemias. Primarias y secundarias.

    Hipercolesterolemia (colesterol total > 200 mg/dl; triglicéridos <200 mg/dl)

    Se caracteriza por niveles elevados de:

    • Colesterol LDL
    Dislipemia = Alteraciones en las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre
    Hipercolesterolemia
    Niveles elevados de colesterol total (y puede referirse específicamente a los niveles elevados de cLDL)
    Directrices del National Lipid Association (2014). Clasificación de los niveles de lípidos
    Nivel (mg/dl) Categoría
    cLDL
    <100 Óptimo
    100-129 Cerca del óptimo
    130-159 Límite alto
    160-189 Alto
    >=190 My alto
     
    Varias líneas de evidencia han establecido una relación entre los niveles plasmáticos de colesterol elevados y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA):
    • Los estudios epidemiológicos han demostrado una relación entre los niveles plasmáticos de colesterol y el riesgo de enfermedad coronaria.
    • La evidencia genética en pacientes con hipercolesterolemia familiar establece un vínculo entre la función reducida del receptor de LDL, el aumento de los niveles de c-LDL y la enfermedad coronaria prematura.
    • Estudios de intervención han puesto de manifiesto que la reducción de las concentraciones de colesterol disminuyen el riesgo de enfermedad coronaria.

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Definición y clasificación terapéutica de las dislipemias. Primarias y secundarias.

    Niveles de c-LDL

    Se considera "deseable" un nivel de c-LDL inferior a 100 mg/dl.
    Sin embargo, la evidencia acumulada muestra que el nivel fisiológicamente normal de c-LDL es aproximadamente de 50 a 70 mg/dl y cualquier nivel más alto está asociado con un riesgo de desarrollar ECVA.

    La dieta y el estilo de vida actuales son muy diferentes de los que tuvieron nuestros antepasados, no siendo estos cambios los más adecuados para nuestra biología natural.
    Debemos tener en cuenta estos 2 escenarios opuestos:
    • Poblaciones de cazadores-recolectores que han mantenido estilos de vida tradicionales (tales como Inuit, Pigmy, Hadza, IKung y San) tienen niveles de c-LDL de aproximadamente 50 a 75 mg/dl y no muestran ninguna evidencia de aterosclerosis, incluso en individuos que viven en la séptima u octava década de la vida.
    • Adultos americanos tienen un nivel medio de c-LDL de aproximadamente 130 mg/dl, y la aterosclerosis se presenta hasta en el 40 %-50 % de las mujeres y los hombres a la edad de 50 años.
    Por otra parte:
    • Los recién nacidos sanos tienen niveles de c-LDL de 40-60 mg/dl.
    • Primates adultos, sanos, salvajes, tienen niveles de c-LDL de aproximadamente 40 a 80 mg/dl, y todos los mamíferos adultos (además de los humanos adultos y sus mascotas) tienen un nivel medio de c-LDL por debajo de 80 mg/dl.

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Definición y clasificación terapéutica de las dislipemias. Primarias y secundarias.


    Hipertrigliceridemia (colesterol total < 200 mg/dl; triglicéridos > 200 mg/dl)

    Las cifras de triglicéridos superiores a 150 mg/dl son marcadores de riesgo cardiovascular elevado, especialmente cuando se asocian a elevaciones del C-noHDL, lo que comporta mayor cantidad de colesterol aportado por las lipoproteínas aterógenas.

    Niveles superiores a 1.000 mg/dl pueden ser causados por defectos genéticos o pueden ser secundarios a otras comorbilidades como la diabetes mal controlada, el alcoholismo, la obesidad o enfermedades renales. Niveles por encima de 1.000 mg/dl se asocian con un aumento del riesgo de pancreatitis.

    Dislipemia = Alteraciones en las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre
    Hipercolesterolemia
    Niveles plasmáticos elevados de triglicéridos (TG)
    Directrices del National Lipid Association (2014). Clasificación de los niveles de lípidos
    Nivel (mg/dl) Categoría
    Triglicéridos (TG)
    <150 Normal
    150-199 Límite alto
    200-499 Alto
    >=500 My alto

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Definición y clasificación terapéutica de las dislipemias. Primarias y secundarias.

    Hiperlipemia mixta (colesterol total > 200 mg/dl; triglicéridos > 200 mg/dl)

    La hiperlipidemia combinada se caracteriza por presentar niveles elevados de c-LDL y de triglicéridos, a menudo con bajos niveles de c-HDL.

    Este patrón se asocia con un mayor riesgo de enfermedades coronarias y es frecuente en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y obesidad, muy común en la práctica clínica.

    Dislipemia = Alteraciones en las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre
    Hiperlipidemia combinada
    Incremento de los niveles de cLDL y TG (frecuentemente con bajos niveles de cHDL)

     

    Otras dislipemias

    Se ha demostrado en estudios epidemiológicos que los niveles bajos de c-HDL (lipoproteína implicada en el transporte reverso del colesterol) tienen una relación inversa con el riesgo de enfermedad coronaria.

    De acuerdo con las recomendaciones de la EAS, los niveles bajos de c-HDL se consideran un factor de riesgo importante para desarrollar la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA).

    Dislipemia = Alteraciones en las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre
    Bajo cHDL
    Bajos niveles anormales de cHDL
    Directrices del National Lipid Association (2014). Clasificación de los niveles de lípidos
    Nivel (mg/dl) Categoría
    HDL-C
    <40 (hombre)
    Bajo
    <50 (mujer)
    Bajo

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Prevalencia de la dislipemia

    La prevalencia de dislipemia en la población general española se encuentra entorno al 30-51 %, lo que le hace ser uno de los factores de riesgo cardiovascular más prevalente:

    Aproximadamente del 20 al 25 % de los adultos de edades medias presentan el colesterol total superior a 250 mg/dl, y entre el 50 y el 60 % se sitúan por encima de los 200 mg/dl.

     

    Valores medios de los parámetros lipídicos, según sexo y edad

     

    Valores medios de los parámetros lipídicos, según sexo y edad, extraídos del estudio DRECE. (Gutiérrez Fuentes et al. Med Clin Mongr (Barc). 2011;12:1-39)


     

    Los diferentes estudios epidemiológicos muestran que los valores poblacionales de colesterol en España son similares, o incluso ligeramente inferiores a los del resto de países europeos.

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Prevalencia de la dislipemia

     

    Si consideramos sólo los pacientes de alto riesgo cardiovascular, en España se puede encontrar una prevalencia de hipercolesterolemia de entre el 50 y el 60 %, similar a la de países de su entorno, como se observa en los estudios EUROASPIRE II o en el registro REACH.

    En el estudio DYSIS-España, los resultados indicaron que, a pesar del tratamiento con estatinas, sólo una quinta parte de los pacientes logran los valores lipídicos normales o recomendados por las vigentes guías de práctica clínica. Además, la gran mayoría de los pacientes en alto riesgo continúan presentando uno o más parámetros de dislipemia. Los resultados de este estudio también mostraron que existe más de una alteración de los valores plasmáticos de lípidos. En el grupo total de pacientes españoles, el 35,1 % mostraba dos o tres alteraciones simultáneas, y el 8,2 % mostraba alterados los tres parámetros.

    Alteraciones lipídicas individuales y combinadas en el total de los pacientes españoles

     

    Alteraciones lipídicas individuales y combinadas en el total de los pacientes españoles incluidos en DYSIS (González Juanatey J, et al. Rev Esp Cardiol. 2011;64(4): 286-294

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Etiología de las dislipemias: causas primarias y secundarias

    Causas primarias

    Las dislipemias primarias se deben a trastornos propios del metabolismo lipídico, si bien en algunos casos su expresión es modulada por una interacción con factores ambientales. La dislipemia se ha asociado con una serie de trastornos genéticos, tal y como se indica en la tabla. Estas enfermedades están originadas por la mutación genética que afecta a una lipoproteína, a un receptor, o a una enzima implicada en el metabolismo de las lipoproteínas.

    Principales hiperlipemias de origen genético
    Enfermedad Prevalencia Gene(s) Perfil lipoproteico
    HeFH 1:300 – 1:500
    LDLR; PCSK9; APO B
    LDL
    HoFH 1:106
    LDLR; PCSK9; APO B
    LDL
    Hiperlipidemia familiar combinada
    1:100/200
    Poligénica
    LDL, VLDL, ApoB
    Disbetalipoproteinemia familiar
    1:5000
    APO E2/E2
    IDL y remanentes de quilomicrones (β-VLDL)
    Quilomicronemia familiar
    1:106
    LPL; APO C2; apo A5 y otros
    Quilomicrones y VLDL

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Etiología de las dislipemias: causas primarias y secundarias

    Clasificación de dislipemias primarias
    Hipercolesterolemias Primarias Hipercolesterolemia Poligénica
    Hipercolesterolemia Familiar  Heterozigota u Homozigota: (Alteración del rLDL; alteración apo B:100; alteración PCSK9; forma autosómica recesiva)
    Hiperalfalipoproteinemia Familiar
    Hipertrigliceridemias Primarias Hipertrigliceridemia Familiar Moderada. Tipo IV
    Hipertrigliceridemia Familiar Severa. Tipo V
    Hipertrigliceridemia Poligénica.
    Síndrome quilomicronémico (Déficit de LPL, déficit de APO C-II, alteraciones apo AV, otras)
    Hiperlipemias Mixtas Primarias Hiperlipemia Familiar Combinada
    Disbetalipoproteinemia Tipo III
    Hiperlipemia Mixta Poligénica
    Hipoalfalipoproteinemias Primarias APO A-I Defectuosa
    Déficit LCAT (Enfermedad de los ojos de pescado)
    Tangier
    Hipoalfa Poligénica

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Etiología de las dislipemias: causas primarias y secundarias

    Causas Secundarias

    En este caso, la alteración lipídica no se debe a la presencia de alteraciones propias del metabolismo lipídico. Las causas secundarias de las dislipemias están relacionadas con determinadas condiciones médicas y consumo de fármacos:

    En pacientes con obesidad y diabetes mellitus tipo 2, la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo condicionan un mayor aporte de ácidos grasos hacia el hígado, lo que provoca una importante síntesis hepática de triglicéridos. La dislipemia diabética es consecuencia de una hipertrigliceridemia con lipemia pospandrial alterada, a la que se le añade un acúmulo plasmático de remanentes de quilomicrón y partículas residuales de VLDL, así como una disminución de la concentración plasmática de HDL.

    En cuanto al hipotiroidismo primario, la hipercolesterolemia por aumento de cLDL es una alteración frecuente, debido a la disminución de la actividad de los receptores LDL hepáticos y a una disminución de la actividad de la lipasa hepática. Aproximadamente el 40 % de los pacientes con hipercolesterolemia asociada al hipotiroidismo, presentan también hipertrigliceridemia.

    En el caso de los pacientes con insuficiencia renal crónica, más de la mitad de los pacientes presenta una disminución del colesterol HDL junto con una hipertrigliceridemia leve o moderada por el aumento de niveles de VLDL o IDL y de los remanentes de quilomicrón, además de un predomino elevado de LDL plasmático.

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Etiología de las dislipemias: causas primarias y secundarias

    La hipercolesterolemia asociada al aumento del colesterol LDL es la alteración lipídica más frecuente del síndrome nefrótico. La pérdida urinaria de proteínas estimula la síntesis de LDL, que se une a una actividad deficiente de los receptores LDL. A medida que aumenta la proteinuria, las concentraciones elevadas de c-LDL pueden acompañarse del aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos por una disminución de su catabolismo. El desarrollo de la dislipemia en el síndrome nefrótico contribuye al riesgo elevado cardiovascular.

    Dentro de los fármacos que pueden inducir hiperlipemias, adquieren mayor importancia los siguientes:

    • Las hormonas sexuales femeninas, como los estrógenos, provocan el aumento de la concentración plasmática de los triglicéridos debido al aumento de la producción hepática de los niveles de VLDL y de HDL a causa de la disminución de la actividad de la lipasa hepática. Los estrógenos en la sustitución de la menopausia disminuyen la concentración plasmática de c-LDL al inducir un aumento de la actividad de los receptores LDL hepáticos. En cambio, los progestágenos pueden provocar un aumento del c-LDL.
    • En cuanto a los fármacos antihipertensivos, los betabloqueantes inducen un aumento moderado de los triglicéridos y una disminución de los niveles de c-HDL.
    • El tratamiento antiretroviral de gran actividad (TARGA) puede provocar resistencia a la insulina, dislipemia y alteraciones de la distribución de la grasa corporal. La  prevalencia de la dislipemia en pacientes tratados con TARGA es de un 60-100 % para hipertrigliceridemia y entre el 10 y el 70 % para hipercolesterolemia.
    Otras causas secundarias de la dislipemia se deben a estilos de vida, tales como la falta de actividad física y la dieta rica en grasas y grasas saturadas. El consumo abusivo de alcohol es una de las causas más frecuentes de la hipertirgliceridemia en la práctica clínica y la obesidad provoca el descenso de la concentración plasmática de c-HDL. Además existe una correlación positiva entre la grasa corporal y la concentración plasmática de triglicéridos y c-LDL. 

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Etiología de las dislipemias: causas primarias y secundarias

    Causas secundarias de las dislipemias
    Causa Enfermedad Causa
     Enfermedad
    Metabólica

    Obesidad 

    Diabetes 

    Síndrome metabólico 

    Lipodistrofia 

     Hormonal

     Hipotiroidismo 

    Estrógenos 

    Progesteronas 

    Hormona de crecimiento 

    Corticosteroides 

    Derivados del ácido retinoico 

    Glucocorticoides 

    Embarazo

    Renal

    Fallo renal crónico 

    Glomerulonefriritis con síndrome nefrítico 

     Medicamentos

     Estrógenos exógenos 

    Diuréticos tiazídicos 

    Bloqueantes beta- adrenérgcos (selectivos) 

    Testosterona y otros esteroides anabolizantes 

    Immunosupresores (ciclosporina) 

    Antivirales (inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana) 

    Antiesquizofrénicos

    Hepática

    Cirrosis 

    Obstrucción biliarPorfiria 

    Cirrosis biliar primaria (con déficit de LCAT secundario) 

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Etiología de las dislipemias: causas primarias y secundarias

    Clasificación de Fredrickson

    Una de las primeras clasificaciones de las dislipemias fue la clasificación de Fredrickson, en 1965. Esta clasificación se basó en los defectos de las lipoproteínas o las apolipoproteínas y en las alteraciones de las lipoproteínas séricas.

    La clasificación de Fredrickson tiene principalmente interés histórico, aunque referencias a los tipos de Fredrickson todavía se pueden encontrar en la ficha técnica de algunos fármacos hipolipemiantes.

    Clasificación de Fredrickson

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

    Hipercolesterolemia Poligénica

    Es la forma primaria más frecuente de hipercolesterolemia. Representa el 80 % de las hipercolesterolemias primarias. En su presentación intervienen factores ambientales (fundamentalmente la dieta), unido a diversos factores genéticos, de los que en la actualidad se han identificado múltiples variantes genéticas. En estos pacientes se produce una mayor síntesis de LDL y una menor tasa catabólica. Se trata de una patología asintomática que se detecta por la determinación de colesterol total y c-LDL en plasma y es un factor de riesgo para afección isquémica coronaria. A diferencia de la HF, el colesterol total no suele ser superior a 300 mg/dl.

    Cabe destacar que en la práctica clínica, la mayoría de las dislipemias están causadas por la interacción de factores ambientales -en especial los factores de estilo de vida, como la dieta y la inactividad-, y alteraciones genéticas menores (polimorfismos) y no por mutaciones genéticas específicas.

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Hipercolesterolemia Familiar (HF)

    La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético autosómico codominante del metabolismo de las lipoproteínas, es decir, el gen que presenta la mutación se localiza en uno de los cromosomas no sexuales y la enfermedad se expresa por una sola copia de la mutación. Se caracteriza por concentraciones plasmáticas muy elevadas de colesterol unido a las LDL. Las concentraciones de c-HDL suelen ser normales, aunque con tendencia a ser más bajas, lo que empeora el pronóstico. La concentración plasmática de triglicéridos suele ser normal, aunque en el 10 % de los casos se presenta hipertrigliceridemia. Las concentraciones de Lp(a) elevadas son también un factor de mal pronóstico.

    La HF puede estar causada por una mutación en uno de los alelos (formas heterocigotas) o mutaciones en dos alelos (formas homocigotas).

    Heterocigoto: se produce una mutación en 1 alelo de un gen. Es la forma habitual.

    Homocigoto: se produce la misma mutación en ambos alelos del mismo gen.

    Heterocigoto compuesto: se produce si existen 2 mutaciones diferentes en cada una en uno de los alelos del mismo gen.

    Heterocigoto doble: se producen mutaciones en 2 genes involucrados en la etiología de la enfermedad, que afectan la función del receptor LDL.

    Hipercolesterolemia Familiar (HF)

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Clásicamente se considera que tiene una prevalencia de 1/500, sin embargo datos actuales sugieren que sería superior 1/250-1/300

    La penetrancia de la HF es próxima al 100 %: La mitad de la descendencia de una persona afectada tendrá el nivel de c-LDL elevado desde el nacimiento, sin existir diferencias entre sexos.

    Clínicamente, esta enfermedad se presenta con xantomas tendinosos y un riesgo muy alto de enfermedad coronaria prematura. La presencia de xantomas tendinosos es frecuente en la forma heterocigota en personas mayores de 40 años, y casi constantes en la forma homocigota, de forma tan temprana como la primea década de la vida. La presencia de xantomas tendinosos se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. También puede presentarse de manera habitual en la HF durante las primeras décadas de la vida el arco corneal, otro depósito lipídico superficial.

    Tipo Descripciones
    Hipercolesterolemia familiar heterocigótica
    HeFH
    Originada por un gen defectuoso
    Niveles de cLDL: (200-500 mg/dl)
    ASCVD prematuro frecuente en:
    • Hombres entre 30-40 años
    • Mujeres entre 40-50 años
    Prevalencia: 1/500 en Estados Unidos
    Se estiman 10.000 personas/año

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

    La causa de la HF fue descrita por los investigadores Goldstein y Brown, quienes encontraron que la enfermedad era consecuencia de un defecto en la captación celular de las LDL y describieron el metabolismo de las LDL, del receptor celular responsable de su captación (LDLr) y del gen encargado de la síntesis del receptor LDL. Además, detallaron las primeras mutaciones en el gen que codifica para el r-LDL (LDLR), responsables de la enfermedad.

     

    La causa de la HF

     

     

    La gran mayoría de los casos de HF son causados por mutaciones en el gen (LDLR), pero también puede producirse por mutaciones en la apo B o en el gen implicado en la síntesis de la PCSK9. No obstante, la frecuencia de mutaciones en estos dos últimos causa únicamente hasta un 10 % de los casos de HF.

    Por otro lado, alrededor del 20-40 % de los sujetos con características clínicas de HF no presentan mutaciones en los genes mencionados, por lo que otros loci tienen que estar implicados en la HF o bien pueden representar formas poligénicas. También, y más recientemente, se ha propuesto como causa adicional de HF una mutación en el gen de la apo E.


     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Defectos Genéticos en la Hipercolesterolemia Familiar (HF)

    La HF es una alteración funcional del receptor LDL secundaria mutaciones en los genes que codifican para el receptor de LDL, para la apolipoproteína B, o para la PCSK9. También existe una forma recesiva debida a mutaciones en la proteína adaptadora del receptor LDL (ARH).

    En la mayor parte de las poblaciones con mayor variabilidad genética, incluida la española, la HF está causada por cientos de mutaciones diferentes. En España se han descrito más de 250 mutaciones diferentes en el gen del rLDL como causantes de la HF.

    Diversos estudios realizados en varios países han demostrado que las mutaciones en los receptores de LDL son responsables de más del 90 % de las HF. Estudios europeos han puesto de manifiesto que las mutaciones de APOB (gen implicado en la síntesis de la apo B) son responsables de aproximadamente el 2 % al 5 % de las HF. Las mutaciones en PCSK9 son raras.

    La forma más frecuente de FH es la debida a mutaciones en LDLR, el gen que codifica el receptor de LDL.

    El gen del receptor LDL se halla en la porción distal del brazo corto del cromosoma 19. Se han descrito más de 1000 mutaciones del gen que derivan en alteraciones funcionales del receptor y se manifiesta clínicamente de manera similar, si bien, en algunos casos puede variar la intensidad de su expresión o la respuesta terapéutica.

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Las mutaciones causantes de HF en el LDLR se han clasificado en 5 clases funcionales:

    • Las mutaciones clase 1 se conocen como «alelos nulos», ya que no se produce proteína funcional.
    • Las mutaciones clase 2 son alelos defectuosos para el transporte entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi; estas mutaciones se encuentran dentro de los exones que codifican la unión del ligando y el precursor EGF.
    • Las mutaciones clase 3 son alelos defectuosos en las que el r-LDL se sintetiza y es transportado a la superficie celular, pero no es capaz de unirse a las partículas de LDL.
    • Las mutaciones clase 4 se conocen como alelos defectuosos para la internalización del complejo LDL-r-LDL.
    • Las mutaciones clase 5 codifican los r-LDL que no son capaces de liberar las partículas de LDL en los endosomas, evitando que el r-LDL se recicle a la superficie celular.

    La hipercolesterolemia familiar puede ser más o menos grave en función del defecto genético subyacente.  Parte de esta heterogeneidad clínica se atribuye al tipo de mutación responsable.

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (HFHe)

    Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de los receptores LDL, en comparación con los individuos sanos, por lo que el catabolismo del LDL también se reduce a la mitad.

    La HFHe es la forma más frecuente. La prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/300 individuos de la población general y en alrededor de 1/20 supervivientes de un infarto de miocardio prematuro, antes de los 55 años. A nivel mundial, se estima que 10 millones de personas serán diagnosticadas cada año con HeFH.

     

    Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (HFHe)

     


     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Clínicamente, la HFHe puede causar que los niveles de cLDL sean superiores a 200-500 mg/dl. Los pacientes heterocigotos suelen mantenerse asintomáticos hasta que presentan un accidente coronario, en hombres, en edades comprendidas entre los 30 y 40 años. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir cardiopatía isquémica: El 50 % de los pacientes en este rango de edad ha presentado manifestaciones clínicas de cardiopoatía isquémica o anomalías en el electrocaridiograma. Este porcentaje asciende al 80 % a los 50 años. En mujeres, la presentación de la enfermedad coronaria puede aparecer en edades comprendidas entre los 40 y 50 años, y el porcentaje de mujeres afectadas es algo menor.

    Estos pacientes pueden presentar lesiones cutáneas secundarias al depósito de ésteres de colesterol en la piel y los tendones (xantomas tendinosos).

    Las recomendaciones de ESC/EAS sugieren sospechar una FH en aquellos pacientes con un c-LDL superior a 190 mg /dl.


     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo)

    La forma homocigota es menos común que la heterocigota, con una prevalencia de 1 por cada 1.000.000 de personas.

    La expresión de los receptores de LDL apenas se detecta, siendo el catabolismo del LDL inferior al 5 %. La carencia de receptores también altera la captación de IDL por los hepatocitos, por lo que un mayor número de estas partículas se convierte en LDL. Además, se ha postulado que existe una mayor síntesis de LDL por parte del hígado. Es decir, no sólo se ve alterado en catabolismo de LDL, si no también su síntesis.

    En condiciones normales, el 80 % del LDL se cataboliza por la vía dependiente del receptor LDL, mientras que el 20 % restante lo hace a partir de una vía dependiente del sistema mononuclear fagocítico. En los pacientes con la forma homocigótica el porcentaje de LDL catabolizado por la vía independiente del receptor LDL es prácticamente del 100 %, lo que  determina el depósito de colesterol en los tejidos periféricos, mediado por la captación masiva de los macrófagos localizados en los mismos, particularmente en la piel, vainas tendinosas y endotelio vascular.


     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

    Clínicamente, en los pacientes homocigotos, las concentraciones de colesterol total suelen ser superiores a los 500 mg/dl en la infancia, y es habitual que alcancen los 1000 mg/dl debido a los niveles de LDL. Las manifestaciones clínicas son las mencionadas para la forma heterocigota, de manera más acelerada. La primera manifestación suele ser la aparición de xantomas tuberosos y tendinosos.

    Este tipo de hipercolesterolemia familiar puede conducir a una aterosclerosis severa y precoz, sintomática y ECVA grave, incluso a edades tan tempranas como 10 años. Se ha informado de muertes por infarto de miocardio en personas en su segunda década de la vida habiendo tenido ya algún episodio durante la primera década de su vida.

    Tipo Descripciones
    Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)
    Originada por dos genes defectuosos
    Muy rara
    Prevalencia: 1/1.000.000 en Estados Unidos
    Niveles de cLDL: 500-1200 mg/dl
    Generalizada, aterosclerosis severa y enfermedad aterosclerótica clínica muy grave
    Evidencia de ASCVD en la infancia
    de hipercolesterolemia familiar


    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Diagnóstico de HF

    El diagnóstico de certeza de la HF se basa en la demostración de la existencia de una mutación en el LDLR. Cuando el estudio molecular de receptor es negativo y la sospecha clínica elevada debe examinarse el gen PCSK9 y el de la apo B100.

    El diagnóstico de HF se basa en criterios clínicos, bioquímicos y genéticos. Estos son: historia personal y familiar de hipercolesterolemia severa o enfermedad cardiovascular precoz, depósitos de colesterol en forma de arco corneal o xantomas tendinosos, y presencia de una mutación funcional en alguno de los 3 genes involucrados en la patogenia de la enfermedad. El diagnóstico de certeza se establece en pacientes con historia personal y familiar de hipercolesterolemia severa y la presencia de una mutación funcional.

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    Uno de los índices más utilizados es el  DLCN (Dutch Lipid Clinic Network), que basa el diagnóstico clínico en 5 aspectos:

    Puntos
    Historia familiar
     a) Familiar de primer grado con enfermedad cardiovascular precoz (< 55 años varón;< 60 años mujer)  1
     b) Familiar de primer grado con c-LDL > percentil 95  1
     c) Familiar de primer grado con xantomas tendinosos o arco corneal  2
     d) Niños < 18 años con c-LDL > percentil 95  2
     Historia personal
     
     a)    El paciente tiene historia de enfermedad coronaria precoz (< 55 años varón; < 60 años mujer)  2
     b)    El paciente tiene historia de enfermedad cerebrovascular o arterial periférica precoz (< 55 años varón; < 60 años mujer)  1
     Examen físico
     
     a)    Xantomas tendinosos  6
     b) Arco corneal en pacientes < 45 años  4
     Datos bioquímicos (c-LDL en mmol/l [mg/dl])  
     > 8,5 [330]  8
     86,5-8,4 [250-329]  5
     55,0-6,4 [190-249]  3
     34,0-4,9 [155-189]  1
     Análisis genético ADN  
     a)    Mutación funcional en los genes LDLR, APOB o PCSK9  8
    8 Puntos: Diagnóstico cierto; 6-7: diagnóstico probable; 3-5: diagnóstico posible;<3: diagnóstico improbable

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    En España se ha desarrollado una metodología que permite el acceso relativamente rápido al diagnóstico genético basado en técnicas de secuenciación masiva que permite estudiar todas las mutaciones asociadas a la enfermedad (Liponext). El acceso al diagnóstico genético de forma generalizada ha modificado el concepto diagnóstico de la enfermedad.

    Se pueden establecer 3 categorías diagnósticas:

    a) Pacientes con HF en quienes los datos clínicos y genéticos son positivos.

    b) Pacientes con datos clínicos positivos (DLCN > 8) pero estudio genético negativo.

    c) Pacientes con mutación positiva a pesar de una clínica no sugestiva.

    La SEA (Sociedad Española de Aterosclerosis) recomienda plantear el diagnóstico de HF en familiares de primer grado de pacientes diagnosticados de HF; en aquéllos con historia familiar de cardiopatía isquémica precoz; en pacientes con historia personal de cardiopatía isquémica precoz; en pacientes con cifras de c-LDL > 190 mg/dl, o > 160 mg/dl en niños y adolescentes; y en aquéllos con arco corneal antes de los 45 años, así como xantomas tendinosos.

    En estas situaciones la SEA recomienda realizar un estudio completo del perfil lipídico y hacer una evaluación del DLCN. Un índice DLCN ≥ 8 indica un diagnóstico de certeza clínica y los pacientes deben ser controlados y tratados como HF, aunque no se detecte la mutación. En los casos de alta probabilidad o certeza diagnóstica clínica, la SEA recomienda el estudio genético, también recomendado en todos los familiares de primer grado de un paciente diagnosticado de HF con mutación positiva. Asimismo, la SEA recomienda determinar la Lp(a) en todos los pacientes con HF y, por último, estudiar la presencia de otros factores de riesgo vascular.

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipercolesterolemias primarias: hipercolesterolemia poligénica, hipercolesterolemia familiar

     

    De la misma manera, la EAS (European Atherosclerosis Society)  también recomienda los criterios DLCN para establecer el diagnóstico clínico de la HF. En pacientes con DLCN > 5 y en aquéllos con xantomas y/o colesterol elevado, unido a historia familiar de cardiopatía coronaria prematura, se recomienda el estudio genético. La EAS también recomienda un estudio genético en los familiares de primer grado de un paciente diagnosticado de HF con mutación positiva.

    Criterios DLCN para establecer el diagnóstico clínico de la HF

     

    • Hiperalfaliproteinemia familar: Puede deberse a dos mecanismos patogénicos, la hiperproducción de Apo A y el déficit de PTEC, que provocan que las concentraciones de c-HDL oscilen entre 100 y 200 mg/dl. Este trastorno parece asociarse a un menor riesgo vascular y a una mayor longevidad.

     

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipertrigliceridemias primarias

    La hipertrigliceridemia primaria hace referencia a niveles altos de triglicéridos que no están relacionados con ninguna otra condición médica ni tratamiento farmacológico. Cabe destacar los siguientes tipos de hipertrigliceridemias primarias:

    • Hipertrigliceridemia familiar: se caracteriza por un aumento de triglicéridos transportados por  las VLDL y, en algunos casos, por la presencia de quilomicrones en ayunas.  Se transmite con un patrón autosómico dominante, con una penetrancia del rasgo muy variable. En la mayoría de los casos, se produce por un aumento en la síntesis hepática de triglicéridos. No se ha identificado un único gen responsable, probablemente porque se debe a una afección poligénica, junto con una importante interacción de factores ambientales. Existen evidencias de que muchas hipertrigliceridemias primarias pueden deberse a mutaciones en el promotor de la LPL y a diversos polimorfismos de los genes de la LPL, de la apo-CIII y de la apo-AV. La enfermedad es asintomática y se suele detectar en la pubertad, por el aumento de triglicéridos plasmáticos (entre los 200 y los 500 mg/dl). La mayor síntesis hepática de triglicéridos, con una producción normal de apo B100 produce que las VLDL plasmáticas estén enriquecidas con triglicéridos, y por lo tanto sean más grandes de lo normal. El diagnóstico de hipertrigliceridemia familiar se establece por el hallazgo de hipertrigliceridemia en el paciente y en sus familares de primer grado. Su prevalencia es del 1 % en la población general y del 5 % en los pacientes de infarto de miocardio

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hipertrigliceridemias primarias

    • Síndrome quilomicronémico: Se debe a deficiencias primarias de lipoprotein lipasa, apoproteína CII y apoproteína AV entre otras proteínas relacionadas con la funcionalidad de lipoproteín lipasa: Estas deficiencias, transmitidas por mecanismo autosómico recesivo las dos primeras, y por mecanismo autosómico dominante según el tipo de mutación la última, se caracterizan por un acúmulo plasmático de quilomicrones en ayunas, debido a la ausencia de la actividad catalítica de la lipoproteín lipasa (LPL). La prevalencia de la primera es de 1/1.000.000, y de las otras solo se conocen una pocas familias. Suelen cursar con cifras de triglicéridos superiores a 1000 mg/dl y su principal efecto clínico es la aparición de pancreatitis aguda. Suele detectarse en la edad pediátrica pero también se detecta en la época adulta. El acúmulo de quilomicrones puede detectarse clínicamente por la presencia de xantomas eruptivos (que en la infancia pueden confundirse con una enfermedad exantemática), lipemia retinalis que es una coloración asalmonada de los vasos retinianos y aspecto lechoso del suero.

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hiperlipidemias mixtas combinadas

    La hiperlipidemia combinada se caracteriza por presentar niveles elevados de c-LDL y de triglicéridos, a menudo con bajos niveles de c-HDL.

    • Hiperlipemia familiar combinada: Se caracteriza por una acumulación de la apo-B en plasma de la LDL y de la VLDL. Actualmente se duda de su existencia dado que no se ha detectado un gen causal y por tanto se entiende como una forma poligénica más con polimorfismos que condicionan tanto hipercolesterolemia como hipertrigliceridemia. Las concentraciones de colesterol HDL son inferiores a lo normal. Su expresión está modulada por una interacción entre factores genéticos y ambientales. Los determinantes mayores se encuentran en un número pequeño de genes, y puede resultar de dos defectos genéticos, uno relacionado con la síntesis de apo-B y otro con el metabolismo de triglicéridos y colesterol. Se transmite con un patrón autosómico dominante. Esta enfermedad tiene una prevalencia aproximada del 1,2 % en la población general. Aproximadamente el 20 % de los pacientes con cardiopatía isquémica antes de los 60 años presenta hiperlipemia familiar combinada, convirtiéndola en la causa más frecuente de arterioesclerosis prematuras. Estos pacientes tienen alto riesgo de aterosclerosis y de diabetes mellitus tipo 2. El criterio diagnóstico más utilizado es la combinación de trigliceridemia superior a 150 mg/dl con apo-B mayor de 120 mg/dl.

    1.2 Patogenia de las dislipemias

    Hiperlipidemias mixtas combinadas

     

    • Hiperlipemias mixtas esporádicas: Comprenden un grupo heterogéneo de individuos con hiperlipemia mixta no detectada entre sus familiares de primer grado, no atribuible a causas secundarias y para las que es difícil determinar su etiología. En este caso, el colesterol HDL también tiene niveles disminuidos. Los pacientes con este tipo de hiperlipemias presentan riesgo de cardiopatía isquémica.
    • Disbetalipoproteinemia familiar: Se produce por la acumulación plasmática de remanentes de quilomicrón y VLDL(IDL) conocidas como lipoproteínas  β-VLDL. Las IDL y las VLDL contienen apo-E, triglicéridos y ésteres de colesterol. Su acumulación en el plasma eleva el colesterol y los triglicéridos. Esta enfermedad  se produce en personas homocigotas para apo-E portando los alelos E2/E2 , que es imprescindible para la unión de las lipoproteínas ricas en triglicéridos al receptor hepático de quilomicrones y al recpetor de LDL. Se debe considerar ante una elevación paralela del colesterol y los triglicéridos, que oscilan en 300 y 400 mg/dl.
    • Déficit de lipasa hepática: Se caracteriza por LDL y HDL anormalmente ricos en triglicéridos y un aumento de colesterol-LDL y apo-B, con riesgo de cardiopatía isquémica prematura. Se trata de una alteración poco frecuente.

     

    Anexo I. Determinación de lípidos

    Determinación de lípidos: perfil lipídico en ayunas

    El perfil lipídico en ayunas (de 9 a 12 horas) estándar incluye la determinación del colesterol total (CT), c-HDL, triglicéridos (TG), y un cálculo del c-LDL. A la derecha se muestra un ejemplo de un informe de laboratorio.

    En el perfil lipídico en ayunas también se puede medir otro parámetro conocido como C-no-HDL. Este parámetro se calcula restando al nivel de colesterol total el c-HDL. El C-no-HDL se refiere al colesterol transportado en la sangre por todas las partículas de lipoproteínas aterogénicas. Se considera que es un predictor del riesgo de ASCVD más importante que el c-LDL.

    Perfil lipídico en ayunas
    Prueba Valor
    Perfil lipídico
    Colesterol total (CT) 165 mg/dL
    Colesterol HDL (cHDL) 45 mg/dL
    Triglicérdidos (TG) 100 mg/dL
    Colesterol de baja densidad (cLDL) (cálculo) 100 mg/dL
    Colesterol no HDL (no-cHDL) (cálculo) 120 mg/dL
    Cálculo del no-cHDL
    no-cHDL = CT-cHDL

     

    Anexo I. Determinación de lípidos

    Cálculo de cLDL

    En el análisis de lípidos en ayunas, c-LDL se calcula con una fórmula llamada la fórmula de Friedewald. Esta fórmula obtiene el c-LDL, restando c-HDL y un término que representa el colesterol en VLDL (TG / 5) del colesterol total (CT) (TG/2.21 en sistema internacional).

    Esta fórmula asume que el colesterol asociado a VLDL corresponde aproximadamente al 20 % del nivel plasmático de triglicéridos. Sólo es válida cuando el valor de los triglicéridos es ≤400 mg /dl y sólo para muestras en ayunas.

    Perfil lipídico en ayunas
    Prueba Valor
    Perfil lipídico
    Colesterol total (CT) 165 mg/dL
    Colesterol HDL (cHDL) 45 mg/dL
    Triglicérdidos (TG) 100 mg/dL
    Colesterol de baja densidad (cLDL) (cálculo) 100 mg/dL
    Colesterol no HDL (no-cHDL) (cálculo) 120 mg/dL
    Fórmula de Friedewald*
    cLDL (calculado) = CT-cHDL - TG/S
    *Válida para muestras en ayunas y TG <=400 mg/dl

    Anexo I. Determinación de lípidos

    Determinación directa de c-LDL

    La fórmula de Friedewald para el cálculo de c-LDL no es exacta cuando el nivel de TG es ≥400 mg /dl  o se trata de muestras de personas que no están en ayunas. En estas situaciones, el nivel de c-LDL se debe medir directamente utilizando una prueba específica, sin depender de la ecuación de Friedewald. La determinación directa de c-LDL debe solicitarse por separado del perfil lipídico estándar e implica un gasto adicional.

    Por otra parte los métodos de determinación directa de LDL adolecen de una amplia variabilidad que limita la generalización de su uso. Cuando el c-LDL no puede ser calculado se recomienda evaluar el riesgo de los pacientes mediante el C-no-HDL.

    Perfil lipídico en ayunas
    Prueba Valor
    Perfil lipídico
    Colesterol total (CT) 165 mg/dL
    Colesterol HDL (cHDL) 45 mg/dL
    Triglicérdidos (TG) 100 mg/dL
    Colesterol de baja densidad (cLDL) (cálculo) ---
    Colesterol no HDL (no-cHDL) (cálculo) 120 mg/dL
    Colesterol de baja densidad (cLDL) (directo) 180 mg/dL

    Anexo I. Determinación de lípidos

    Perfil lipídico "en muestras no tomadas en ayunas"

    El perfil lipídico "en muestras no tomadas en ayunas", como su nombre indica, hace referencia a la extracción de sangre que se hace sin que el paciente esté en ayunas. Los parámetros lipídicos que se pueden determinar incluyen:

    • CT
    • C-HDL
    • C-no HDL

    El nivel de TG "en muestras no tomadas en ayunas" se puede determinar, pero en este caso el nivel de TG incluye los triglicéridos de los quilomicrones y de los remanentes de quilomicrones (que, como se recordará, es el transporte de los lípidos absorbidos en el sistema gastrointestinal). Por esta razón, el nivel de TG "en muestras no tomadas en ayunas" depende del contenido de triglicéridos de una comida reciente y no puede ser comparado con el nivel de TG en ayunas.

    A pesar de ello las determinaciones lipídicas no determinadas en ayunas también muestran una fuerte correlación con el riesgo cardiovascular.

    No se puede calcular el nivel de c-LDL a partir de estas muestras, porque la fórmula de Friedewald se altera en condiciones de hipertrigliceridemia.

    Perfil lipídico en muestras no tomadas ayunas
    Prueba Valor
    Perfil lipídico
    Colesterol total (CT) 165 mg/dL
    Colesterol HDL (cHDL) 45 mg/dL
    Triglicérdidos (TG) 400 mg/dL
    Colesterol de baja densidad (cLDL) (cálculo) ---
    Colesterol no HDL (no-cHDL) (cálculo) 120 mg/dL

    Anexo I. Determinación de lípidos

    Otros valores de laboratorio

    Algunos médicos pueden requerir pruebas adicionales en determinados pacientes para clarificar la evaluación del riesgo o para evaluar el efecto del tratamiento.


    Otros valores de laboratorio
    Prueba Comentarios
    Apo A
    • Concentración de apo A-1 en suero o plasma
    • Evaluación temprana de riesgo coronario
    • Estimación de riesgo en personas con una historia familiar de cambios ateroscleróticos tempranos
    • De forma similar al c-HDL, el riesgo es inversamente proporcional a los valores de Apo A-1
    Apo B
    • Concentración de apo B en plasma
    • Determinación de apo B en todas las lipoproteínas aterogénicas (LDL, VLDL, IDL y remanentes de quilomicrones)
    • Indicador del nº de lipoproteínas aterogénicas (desde 1 molécula de apo B por partícula)
    • Puede ser empleada para valorar el riesgo de ASCVD y evaluar la respuesta a la terapia, adicionalmente a o en lugar de c-LDL o C-no-HDL
    • Diana terapéutica opcional o secundaria según las directrices de NLA
    PCR-as
    • Marcador inflamatorio
    • PCR-as ≥ 2,0 ha demostrado que identifica a los pacientes sin enfermedad cardíaca existente que pueden beneficiarse de la terapia con rosuvastatina (estudio Júpiter)
    • Niveles ≥ 2,0 mg/dl son considerados como indicador de riesgo (directrices NLA)
    Lp(a)
    • Concentración de lipoproteín(a) en plasma
    • Debes er considerado en la valoración del riesgo, adicionalmente a los niveles de c-LDL
    • Considerado como indicador de riesgo (directrices NLA)
    Acrónimos: ASCVD: enfermedad cardiovascular ateroesclerótica; apo B: apolipoprteína B; Lp(a): Lipoproteín(a); PCR-as: Proteína C reactiva de alta sensibilidad; NLA: National Lipid Assciation

    Anexo I. Determinación de lípidos

    Resonancia Magnética Nuclear (NMR)

    La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) es un método utilizado para cuantificar la distribución de las subclases de lipoproteínas. NMR permite la investigación del número, tamaño y densidad de las lipoproteínas.

    NMR se puede utilizar para determinar pLDL, el número de partículas de LDL. Este parámetro se ha considerado como una mejor medida para valorar el riesgo de ASCVD, dado que el riesgo atribuible a LDL se correlaciona más estrechamente con el número de partículas (pLDL) que con la cantidad de colesterol transportado por estas partículas (c-LDL).

    No descartamos que en un futuro próximo sea la forma de evaluación clínica de la situación metabólica de los pacientes dislipémicos. En España se puede obtener información sobre dicha determinación en www.biosferteslab.com

     


     

    Conclusiones

    Conclusiones

    • Las fuentes de colesterol son la dieta (colesterol exógeno) y la síntesis por parte del hígado (colesterol endógeno) a partir del acetil-CoA, siendo la HMG-CoA reductasa la enzima limitante, cuya actividad y degradación se produce por retroalimentación negativa. Esta enzima es la diana de las estatinas.
    • Las lipoproteínas son estructuras esféricas compuestas por una cubierta polar formada de apolipoproteínas, fosfolípidos y colesterol libre, que permite su transporte por la sangre, y  un núcleo no polar compuesto por ésteres de colesterol y triglicéridos. En función de su densidad se clasifican en quilomicrones, VLDL, LDL, IDL y HDL.
    • Las apolipoproteínas funcionan como la proteína estructural de las lipoproteínas y sirven como ligandos para los receptores celulares. La apo A se encuentra principalmente en las HDL y la apo B se encuentra principalmente en las lipoproteínas aterogénicas. La apo B se puede medir para valorar el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
    • Las partículas LDL son internalizadas por las células hepáticas principalmente, a través de los receptores LDL (rLDL). El número de rLDL en la superficie celular está regulado por la necesidad de colesterol en la célula, a través de las SREBPs.
    • Cuando el complejo LDL/rLDL entra en el lisosoma, el rLDL se separa del LDL, y se recicla para regresar a la superficie celular.
    • La PCSK9 juega un papel importante en la degradación de los rLDL: La PCSK9 intracelular regula la expresión de los rLDL induciendo la degradación celular previa a su transporte a la superficie celular. La PCSK9 extracelular regula el número de rLDL en la superficie celular, uniéndose a ellos y promoviendo su degradación después de su endocitosis, lo que reduce el número de los rLDL reciclados y, por tanto, su regreso a la superficie celular.

    Conclusiones

    Conclusiones

     

    • Las mutaciones de ganancia de función de la PCSK9 producen un aumento en la degradación lisosomal de los rLDL, que provocan una disminución de los rLDL en la superficie celular y, por tanto, un aumento de los niveles plasmáticos del colesterol LDL. Las mutaciones de ganancia de función están relacionadas con una forma de hipercolesterolemia familiar.
    • Las mutaciones de pérdida de función de la PCSK9 causan la disminución de la degradación lisosomal de los rLDL y, por tanto, un aumento en el número de rLDL en la superficie celular y una disminución de los niveles plasmáticos de colesterol LDL. Las mutaciones de pérdida de función se relacionan con una disminución del riesgo de enfermedad coronaria.
    • La dislipemia es un trastorno del metabolismo provocado por alteraciones en las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre. Se clasifican como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipemia combinada y bajo colesterol HDL.
    • La prevalencia de la dislipemia en la población general española se encuentra entorno al 30-51 %, lo que le hace ser uno de los factores de riesgo cardiovascular más prevalente. Dentro de los pacientes con alto riesgo cardiovascular, la prevalencia de la hipercolesterolemia es de entre 50 al 60 %.
    • Las dislipemias primarias se deben a trastornos propios  del metabolismo lipídico, originados por una mutación genética que afecta a una lipoproteína, receptor o enzima.
    • Las causas secundarias de las dislipemias están relacionadas con determinadas condiciones médicas (como diabetes mellitus tipo2, hipotiroidismo primario o insuficiencia renal crónica), consumo de fármacos (como estrógenos o progestágenos, fármacos antihipertensivos o TARGA) o con estilos de vida no saludables (como la falta de actividad física o dieta rica en grasas).

     

    Conclusiones

    Conclusiones

     

    • La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético autosómico codominante del metabolismo de lipoproteínas que se caracteriza por concentraciones plasmáticas muy elevadas de colesterol LDL, xantomas tendinosos y un riesgo muy alto de enfermedad coronaria prematura. Las recomendaciones de la ESC/EAS sugieren sospechar de hipercolesterolemia familiar en pacientes con niveles de colesterol mayores de 190 mg/dl.
    • En la hipercolesterolemia familiar heterocigota se expresan alrededor de la mitad de los rLDL, por lo que el catabolismo del LDL también se reduce a la mitad. Esta es la forma más frecuente de hipercolesterolemia familiar y puede causar que los niveles de colesterol LDL sean superiores a 200-500 mg/dl.
    • La hipercolesterolemia familiar homocigota es menos frecuente que la heterocigota. La expresión de los rLDL apenas se detecta, siendo el catabolismo inferior al 5 %. Las concentraciones de colesterol total suelen ser superiores a 500 mg/dl durante la infancia y es habitual que alcancen los 1.000 mg/dl debido a los niveles de LDL.
    • El diagnóstico de certeza de la hipercolesterolemia familiar  se basa en la existencia de una mutación en el gen que codifica el rLDL. Se basa en criterios clínicos, bioquímicos y genéticos. Uno de los índices más utilizados es el DLCN.